陳經理 18117403825
2021年3月CDE發布《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）》，明確應對仿制品與參比制劑的流變特性（包括剪切應力與剪切速率的完整流動曲線，屈服應力和蠕變試驗、線性粘彈性響應）進行對比研究。指導原則中涉及到的流變學特征的評估過程需要借助流變儀的幫助，其中流變儀對藥品黏度的測定收錄于2020年版《中國藥典四部》通則0633第三法中。接下來將以半固體制劑為例，介紹上海保圣RH-30流變儀在處方工藝開發過程中的應用。
1.流動曲線
半固體制劑一般屬于剪切變稀的非牛頓流體。利用上海保圣RH-30流變儀可以得到樣品剪切速率由低到高的流動曲線，來模擬半固體制劑從靜置，到管內擠出，再到涂抹使用的情況。低剪切（≤0.01s-1）用于評估分散體系沉降行為；中剪切（1~100s-1）用于評估品在運輸、搖晃、攪拌過程中的穩定性；高剪切（>1000s-1）用于評估快速涂抹過程中的易用性。
2.黏度溫度曲線
半固體制劑的黏度除了受剪切力影響，也受環境溫度影響。通過流變儀可給出半固體制劑黏度溫度虛線，預測半固體制劑在不同溫度下儲存的穩定性。
3.屈服應力
屈服應力可通過應力-應變曲線測得，代表樣品流動需要的最小剪切力。屈服應力反應制劑內部微觀結構及微粒間相互作用。屈服力越大，其分散相聚集或沉降的阻力越大，速度越慢，越有利于體系穩定，是評估半固體制劑體系物理學穩定性的重要參數。但屈服應力過大也會導致藥品擠出或傾倒困難，使用便利性降低。確定目標產品屈服應力，是半固體制劑處方工藝開發過程中需考慮的問題之一。
4.線性黏彈性
半固體制劑黏彈性特征說明半固體兼具液體和固體的性質。一般來說，藥物有效成分的含量、分散狀態、液滴粒徑大小與分布會對樣品的彈性模量造成直接影響。了解不同工藝或配方對產品黏彈性模量的影響差異，就能為產品質控或配方研發提供方向。
5.蠕變與恢復
蠕變恢復的測試原理為施加固定的剪切力持續一段時間，使樣品產生形變；之后撤去剪切力，樣品由于彈性的存在，形變會有一定程度的恢復；而黏性的存在又使形變不能完全恢復。施加的力一般需在線性黏彈區內，蠕變時間要使樣品達到穩態。
6.觸變性
觸變性是一種可逆的溶膠現象，普遍存在于高分子懸浮液中，代表流體粘度對時間的依賴性。流變儀可測定半固體制劑的觸變環，觸變環面積越大，說明制劑需要更久的時間回復初始黏度及微觀結構，進而表明制劑內部結構更細碎也更易碎，為制劑的處方工藝篩選指明方向。
